吸煙通過DNA甲基化對(duì)機(jī)體免疫產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，戒煙十年后傷害依舊存在

適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）是人體免疫系統(tǒng)的一部分，負(fù)責(zé)識(shí)別和記憶特定的病原體，從而再次遇到相同病原體時(shí)可以迅速且有效地應(yīng)對(duì)。個(gè)體免疫反應(yīng)差異由年齡、性別和遺傳等因素影響，吸煙也是重要因素之一。目前，吸煙在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病和其他自身免疫性疾病中的作用及其潛在機(jī)制受到廣泛關(guān)注，吸煙通過免疫調(diào)節(jié)和化學(xué)性因子暴露等多種機(jī)制影響炎癥和自身免疫性疾病。

吸煙被認(rèn)為是影響人類健康的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，它不僅以多種癌癥、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，還被發(fā)現(xiàn)可以直接影響免疫系統(tǒng)功能。目前，科學(xué)界普遍認(rèn)為吸煙環(huán)境中的多種副作用可干擾免疫系統(tǒng)，但吸煙改變免疫系統(tǒng)的機(jī)制還未被充分挖掘。2024年2月14日，法國(guó)巴斯德研究發(fā)表在Nature上名為Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的文章，通過對(duì) 1000 名健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)吸煙會(huì)對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生長(zhǎng)期重大影響，甚至在戒煙十多年后，其傷害仍在繼續(xù)。這不僅有助于深入理解機(jī)體免疫反應(yīng)的可變性，同時(shí)也為進(jìn)一步理解吸煙與遺傳易感性相互作用機(jī)制提供了重要借鑒。

1. 吸煙對(duì)先天免疫與適應(yīng)性免疫具有不同的影響

本研究中，研究員共招募了 1000 名參與者，并收集了他們的吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index, BMI）、細(xì)胞因子（cytokines）分泌水平等信息，以對(duì)比吸煙者與非吸煙者的免疫反應(yīng)差異，并通過全血細(xì)胞因子刺激試驗(yàn)，使用了不同的免疫激動(dòng)劑（immune agonists）來激活參與者的免疫細(xì)胞。研究員通過對(duì) 12 種免疫刺激下 13 種細(xì)胞因子進(jìn)行組成性分析，發(fā)現(xiàn)每種獨(dú)立條件刺激下都會(huì)誘導(dǎo)特定的細(xì)胞因子。

此外，研究員還發(fā)現(xiàn)吸煙與 T 細(xì)胞激活劑金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen）、抗 CD3 + CD28 刺激中的 IL-2 和 IL-13 和固有免疫刺激中的 CXCL5 具有相關(guān)性。研究結(jié)果還表明，吸煙不僅會(huì)降低身體的即時(shí)免疫力以及長(zhǎng)期抗感染能力，還可能增加了患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡等炎癥相關(guān)慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在對(duì)吸煙者和戒煙者的免疫反應(yīng)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，戒煙后對(duì)適應(yīng)性免疫的影響長(zhǎng)期存在，能夠持續(xù)了 10-15 年。所以吸煙不僅對(duì)人體先天免疫（innate immune responses）有即時(shí)影響，而且對(duì)適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）有持久性影響。

2. 吸煙能夠顯著影響多種細(xì)胞因子（cytokines）的分泌情況

為了進(jìn)一步確定與免疫刺激反應(yīng)變異性相關(guān)的新環(huán)境因素，研究員重點(diǎn)關(guān)注了細(xì)胞因子蛋白分泌（免疫反應(yīng)表型之一）。在細(xì)胞因子測(cè)定方面，研究員基于 Luminex 技術(shù)來檢測(cè)由全血刺激實(shí)驗(yàn)引發(fā)的 13 種不同細(xì)胞因子的分泌水平（CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL- 17 和 IL-23）。

通過分析這些細(xì)胞因子的分泌模式，以評(píng)估吸煙對(duì)先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)吸煙顯著影響了多種細(xì)胞因子（cytokines）的分泌并能夠改變?nèi)梭w的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)大腸桿菌刺激后 CXCL5 的誘導(dǎo)作用和金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen, SEB）刺激后 IL-2 和 IL-13 的誘導(dǎo)作用。

3. 吸煙對(duì)免疫反應(yīng)的長(zhǎng)期影響與 DNA 甲基化相關(guān)

為了進(jìn)一步探究表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)吸煙對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)影響，研究人員探討了吸煙如何通過改變 DNA 甲基化來持久影響適應(yīng)性免疫。通過比較分析吸煙者和非吸煙者的 DNA 甲基化，識(shí)別與吸煙相關(guān)的特定遺傳標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)免疫反應(yīng)的長(zhǎng)期影響與吸煙者、戒煙者和非吸煙者之間 DNA 甲基化差異有關(guān)，且 DNA 甲基化會(huì)改變免疫細(xì)胞代謝相關(guān)的基因表達(dá)。表明了吸煙對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)影響與 DNA 甲基化有關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙與特定基因位點(diǎn)的甲基化水平變化也存在關(guān)聯(lián)，并且這些被改變的甲基化位點(diǎn)很可能是吸煙持續(xù)影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)的分子機(jī)制之一。

結(jié)語(yǔ)

總的來說，本研究提供了吸煙對(duì)適應(yīng)性免疫長(zhǎng)期影響的深入理解，這將為開發(fā)針對(duì)吸煙相關(guān)疾病的預(yù)防和治療策略提供新的思路。此外，本研究還確定了三個(gè)與細(xì)胞因子分泌變化相關(guān)的新變量 —— 吸煙、巨細(xì)胞病毒（CMV）感染和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），有助于揭示吸煙在免疫反應(yīng)中短期和長(zhǎng)期的影響機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解吸煙如何長(zhǎng)期改變?nèi)梭w的免疫功能具有重要意義。并且，本研究對(duì)如何通過改變免疫系統(tǒng)功能來增加感染、癌癥和自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的臨床意義。

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