細(xì)胞因子/生長因子知多少？

生長因子是具有刺激細(xì)胞生長活性的細(xì)胞因子，是一類通過與特異性的、高親和性的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多胎類物質(zhì)。生長因子存在于血小板和各種成體與胚胎組織及大多數(shù)培養(yǎng)細(xì)胞中，對不同種類細(xì)胞具有一定的專一性。

一、生長因子的分類

生長因子的種類眾多，主要有表皮細(xì)胞因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGFα和TGFβ）、成纖維細(xì)胞生長因子（αFGF、βFGF）、類胰島素生長因子（IGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血小板來源生長因子（PDGF）、促紅細(xì)胞生長素（EPO）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、集落刺激因子（CSF）等。

表皮生長因子（EGF）

EGF是一種由53個氨基酸殘基組成的耐熱單鏈低分子多肽，無糖基部位，非常穩(wěn)定，耐熱耐堿，廣泛存在于體液和多種腺體中，主要由頜下腺、十二指腸合成。EGF與靶細(xì)胞上的受體特異性識別結(jié)合后，促進(jìn)受體二聚化并使細(xì)胞質(zhì)位點(diǎn)磷酸化，最終在體內(nèi)外對多種組織細(xì)胞有強(qiáng)烈的促分裂作用。EGF家族成員目前發(fā)現(xiàn)有6種，除表皮生長因子（EGF），另外還有轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α），雙向調(diào)節(jié)蛋白（AR），β-細(xì)胞素（BTC），肝素結(jié)合EGF樣生長因子（HBEGF）和表皮調(diào)節(jié)素（EPR）。

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）

TGF是一種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由氨基酸組成的蛋白質(zhì)，包括兩類多肽類生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）。TGF-α是由巨噬細(xì)胞，腦細(xì)胞和表皮細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)上皮發(fā)育。TGF-β是一種多功能蛋白質(zhì)，由成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成，通過與細(xì)胞膜表面特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖、分化。TGF-β對破骨細(xì)胞具有促進(jìn)和抑制的雙向作用，與骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝有關(guān)，并能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞的生成。

成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）

FGF是一類由垂體和下丘腦分泌的多肽生長因子，以肝素/硫酸肝素作為輔助因子與其受體結(jié)合從而發(fā)揮作用，F(xiàn)GF對成纖維細(xì)胞有促分裂作用，可通過參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡在胚胎的發(fā)育和維持機(jī)體穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。FGF有酸性（αFGF）和堿性（βFGF）兩種。其中αFGF僅分布于神經(jīng)組織，βFGF普遍存在于多種組織，如腦垂體、視網(wǎng)膜、腎上腺、胎盤、前列腺、免疫組織系統(tǒng)和各種腫瘤細(xì)胞中，以垂體中含量最大。

類胰島素生長因子（IGF）

IGF是一種受生長激素（GH）調(diào)節(jié)的單鏈多肽，由70個氨基酸組成，分子量為7649 Da，結(jié)構(gòu)有45%與胰島素相似?？捎筛?、腎、肺、心、腦和腸等組織產(chǎn)生，其中大部分在肝臟合成，再釋放入血液中作用于靶細(xì)胞，以達(dá)到促進(jìn)生長、調(diào)節(jié)代謝的作用。IGF有IGF-1和IGF-2兩種，IGF-2，主要對胎兒的生長起作用，而IGF-1是AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一種有效天然激活劑、細(xì)胞生長和增殖的刺激因子、細(xì)胞程序性死亡的有效抑制因子。

神經(jīng)生長因子（NGF）

NGF是最早發(fā)現(xiàn)和最典型的神經(jīng)營養(yǎng)因子，同時也是影響神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一，其包含α、β、γ三個亞基組成，其中只有β亞基（β-NGF）是一個具有生物學(xué)活性的亞基。β亞單位通過非共價鍵結(jié)合而構(gòu)成活性二聚體，其中，六個半胱氨酸殘基之間由二硫鍵相連，若二硫鍵結(jié)構(gòu)不正確，NGF將喪失其生物活性。NGF的表達(dá)水平通常在慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中增加，NGF與其受體TrkA結(jié)合激活TrkA細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域激酶和下游信號通路的磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和異位放電，從而致使了疼痛的產(chǎn)生。

血小板來源生長因子（PDGF）

PDGF是一種刺激組織細(xì)胞增長的肽類調(diào)節(jié)因子，由細(xì)胞分泌，生理狀態(tài)下存在于血小板α顆粒內(nèi)，當(dāng)血液凝固時由崩解的血小板激活釋放出來。其家族成員包含PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D。該家族基因編碼了4種同源二聚體（PDGFR-AA、PDGFR -BB、PDGFR -CC、PDGFR -DD）和1種異源二聚體（PDGFR -AB）。PDGF須與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體PDGFR結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，PDGF通過磷酸化激活PDGFR，啟動PDGF/PDGFR信號通路來發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)作用。

促紅細(xì)胞生長素（EPO）

EPO是體內(nèi)一種分子量為30.4 kDa的酸性蛋白質(zhì)，由腎臟分泌，具有疏水性、熱穩(wěn)定性，且不受PH值的變化所影響的特點(diǎn)，與促紅細(xì)胞生長素受體結(jié)合共同作用，促進(jìn)紅細(xì)胞生成、骨細(xì)胞髓紅系祖細(xì)胞生長 、促進(jìn)血管生成等過程。

肝細(xì)胞生長因子（HGF）

HGF是一種干細(xì)胞來源的生長因子，其結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)是含728個氨基酸的肝素結(jié)合糖蛋白，它來自間質(zhì)細(xì)胞，存在于動物和人體內(nèi)多種組織和細(xì)胞中，以旁分泌方式作用于鄰近細(xì)胞，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合并激活酪氨酸激酶活性，從而發(fā)揮其較強(qiáng)的促有絲分裂、誘導(dǎo)血管生成等生物學(xué)作用。

二、生長因子的應(yīng)用

1.肺血管重塑：

肺血管重構(gòu)在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺功能正常的重度吸煙者中常見，生長因子能促進(jìn)肺血管重塑，如VEGF，PDGF，EGF。

2.傷口愈合：

生長因子是調(diào)節(jié)細(xì)胞對傷口愈合過程反應(yīng)的內(nèi)源性信號分子，其通過分泌方式與受體結(jié)合，激活細(xì)胞機(jī)制，促進(jìn)傷口愈合，包括PDGF，VEGF，F(xiàn)GF，EGF，TGF-β，GM-CSF[1]。

3.軟骨修復(fù)：

生長因子可以刺激細(xì)胞分裂、生長和分化，在關(guān)節(jié)軟骨中，通過調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，多種生長因子協(xié)同調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)育和體內(nèi)平衡[2]。TGF-β超家族、FGF超家族、IGF-1和PDGF的成員都被研究作為軟骨損傷和早期關(guān)節(jié)炎管理中可能的治療手段。

4.對肝臟再生的調(diào)節(jié)作用：

肝臟在調(diào)節(jié)全身代謝和復(fù)合解毒中起中心作用，生長因子在再生肝臟細(xì)胞的活化、增殖、遷移、分化和存活中起作用，能在損傷部位表達(dá)或通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)肝臟，與此相關(guān)的生長因子有TNF-α、TNF-β、HGF、EGF、FGF、VEGF、IGF。

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