父親腸菌失調(diào)，或?qū)е绿荷L(zhǎng)受限，早亡風(fēng)險(xiǎn)大增

人們常言，父愛(ài)如山。父親對(duì)孩子的愛(ài)猶如高山般深沉偉岸，他的性格品質(zhì)、做事風(fēng)格與思想觀念，潛移默化地影響后代，給予其滋養(yǎng)和勇氣。傳統(tǒng)觀念里，孩子出生前，母親與胎兒因心跳相連、呼吸共通，較之父親會(huì)更加親密，對(duì)孩子的生理影響似乎更加深入。

然而，大量研究顯示，父親對(duì)于胎兒的影響超乎想象，其精子以遺傳（DNA序列）和表觀遺傳（非DNA序列）物質(zhì)的形式將遺傳信息傳遞給下一代。父親攜帶的表觀遺傳信息，包括染色質(zhì)狀態(tài)、小RNA和大分子等，均有可能被孕前環(huán)境改變，并影響后代的表現(xiàn)，也就是說(shuō)精子里不僅有遺傳密碼，還有父親的人生！此外，腸道微生物利用外部環(huán)境的改變，對(duì)人類(lèi)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、生理反應(yīng)、疾病進(jìn)展和代謝網(wǎng)絡(luò)影響甚大。然而，腸道微生物群對(duì)父本的影響以及這種影響是否能傳遞給下后代，仍有待深入探索。

近日，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）Jamie A. Hackett 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志發(fā)表研究論文 Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness，該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群是父親的孕前環(huán)境和代際健康之間的關(guān)鍵分界點(diǎn)，準(zhǔn)父親的腸道微生物群受到干擾，會(huì)增加其后代體重不足、生長(zhǎng)嚴(yán)重受限和過(guò)早死亡的風(fēng)險(xiǎn)。父親的睪丸生理機(jī)能與胎兒的胎盤(pán)功能會(huì)受到腸道微生物群失調(diào)的影響，通過(guò)挽救備孕父親的腸道微生物群失調(diào)，對(duì)于減少不良妊娠有著重要作用！

研究?jī)?nèi)容和結(jié)果

1.  父親腸道菌群失調(diào)與后代健康的聯(lián)系

為回答上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了未經(jīng)抗生素處理 (nABX)、誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的小鼠模型，結(jié)果顯示與對(duì)照組雄性小鼠相比，nABX 腸道菌群失調(diào)的雄性小鼠，其 F1 代的平均體重在整個(gè)出生后發(fā)育過(guò)程中保持顯著降低，出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育限制現(xiàn)象，而且出生后死亡率顯著增加。

對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育受限的后代小鼠進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，顯示腸道菌群失調(diào)的父本小鼠的確對(duì)后代生長(zhǎng)、代謝網(wǎng)絡(luò)和生存產(chǎn)生了代際影響。總之，準(zhǔn)父親的腸道微生物群受到不同形式的干擾后，增加了后代出現(xiàn)發(fā)育障礙和過(guò)早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，印證了父親腸道菌群失調(diào)和后代健康之間的直接聯(lián)系

二、腸道-生殖系軸的調(diào)節(jié)作用

隨后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通過(guò)恢復(fù)父本小鼠腸道菌群失調(diào)，能夠挽救 F1 代的表型效應(yīng)。研究結(jié)果顯示，父本小鼠腸道菌群發(fā)生變化時(shí)，對(duì)母本小鼠微生物群沒(méi)有顯著影響，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)后代或精液微生物群的差異，這表明改變的父系微生物群不會(huì)直接傳播給母系和/或后代。并且后代的表型與其父親的微生物群相關(guān)，而不是與其自身的微生物群相關(guān)。

為了在分子水平上表征生殖系統(tǒng)對(duì)腸道菌群失調(diào)的反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)父本小鼠睪丸進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析。同時(shí)，腸道菌群失調(diào)的父本小鼠睪丸明顯小于對(duì)照組，這與較低的精子數(shù)相關(guān)，異常睪丸生精小管數(shù)量顯著增加，瘦素激素水平顯著降低，精子中的小  RNA 組成發(fā)生改變。即睪丸的生理機(jī)能受到腸道微生物群擾動(dòng)的影響，表明哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在一個(gè)腸道-生殖系軸，它具有重要的平衡功能！

三、父親腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致F1代胎盤(pán)功能不全

為深入探索精子影響后代表型的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)試圖確定胚胎缺陷的最初來(lái)源，發(fā)現(xiàn)在母本小鼠 E13.5（大約妊娠中期）時(shí)，經(jīng)腸道菌群失調(diào)的小鼠精子所孕育的胚胎與對(duì)照組相比沒(méi)有差異表達(dá)基因（DEGs）。在 E18.5 利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析成熟胎盤(pán)，發(fā)現(xiàn)上調(diào)的 DEGs 在類(lèi)固醇代謝中富集，而下調(diào)的 DEGs 與糖酵解相關(guān)。值得注意的是，Hand1 和 Syna 等對(duì)胎盤(pán)發(fā)育重要的基因表達(dá)下調(diào)，提示胎盤(pán)發(fā)育受損、胎盤(pán)重量變輕。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)的父本小鼠使得母本小鼠胎盤(pán)血管化顯著受損，胎盤(pán)梗死明顯增加，且胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PLGF，人類(lèi)子癇前期的主要診斷標(biāo)志物）激素的水平降低。

研究結(jié)論與展望

值得注意的是，該研究證明了環(huán)境引起的腸道微生物群絮亂會(huì)對(duì)準(zhǔn)父親產(chǎn)生顯著的生殖反應(yīng)。這支持了腸道-生殖系軸的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)腸道-生殖系軸受到干擾時(shí)，至少在一定程度上會(huì)影響未來(lái)的胎盤(pán)功能，從而改變后代的疾病風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，采用一定的手段對(duì)備孕男性的腸道微生物群進(jìn)行恢復(fù)，能夠挽救了胎兒發(fā)育障礙和過(guò)早死亡等表現(xiàn)，這種影響是可逆的且易于補(bǔ)救的。這也提示人們，通過(guò)改變生活方式和抗生素使用，重新塑造人類(lèi)微生物群落，對(duì)于減輕不良妊娠提供了一種有潛力的應(yīng)用方式！

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